1538 óta áll a mostani helyén a Református Kollégium. Ez idő alatt arany betűkkel írta be nevét a magyar és az egyetemes művelődés történetébe.
Falai között kezdettől fogva a legmagasabb foktól a legalacsonyabbig folyt az oktató és a nevelő munka.
Diákjai a köznép fiaiból – a parasztok, kézművesek, polgárok, kisnemesek soraiból kerültek ki, akik tanulmányaik végeztével, vagy sokszor évekig tartó külföldi tanulmányútjuk után a nép közé visszatérve, a falvakban és mezővárosokban kamatoztatták szellemi kincseiket.
Munkájuk nyomán falusi iskolák százai létesültek. Magyar nyomdák keltek életre, templomokkal népesült be a magyar alföld, és magyar nyelven szólalt meg Isten Igéje.
A Kollégium könyvtárába szüntelenül gyűjtögették a mindenkori haladó tudomány legértékesebb alkotásait, s ezzel a művelt világ legjelentősebb tudományos gyűjteményei sorába emelték, de tankönyvekkel, tanszerekkel, térképekkel látták el a falusi iskolákat is. Ezek bizonyságait a Kollégium múzeumai őrzik.
A Kollégiumot minden időben a magyar nép páratlan áldozatkészsége tartotta fenn. Ezért szolgálhatta az egyetemes emberi művelődést és haladást.
A Kollégium falai között – a Kollégium imatermében, az Oratóriumban – tartotta a magyar országgyűlés képviselőháza üléseit 1849. január 9-étől 1849. május 31-éig.
Amikor másodszor is az ország fővárosa lett Debrecen, itt – szintén az Oratórium falai közt – alakult meg 1944. december 21-én az ideiglenes nemzetgyűlés.
A Kollégium évszázados küldetése ma is érvényes. Intézményeiben most is a legalacsonyabb foktól – az óvodától – a legmagasabb szintig – az egyetemiig folyik az oktató, nevelő munka. Az élő és rendszeres külkapcsolatok mellett felelősséggel hordozzuk a határon túli magyarság sorsát. A kölcsönös látogatások, diák- és tanárcsere programok, anyagi és lelki támogatás erősíti összetartozásunkat.
A Kollégiumot az Igazgatótanács irányítja, melynek elnöke a Hittudományi Egyetem mindenkori rektora. A mindennapi munkát a Kollégiumi Titkárság szervezi, fogja össze. A gazdasági ügyeket a Tiszántúli Egyházkerület és Debreceni Református Kollégium Gazdasági Hivatala intézi.